U.S.-Marshal Teddy Daniels landet 1954 mit seinem Partner Chuck Aule während eines Unwetters auf dem abgelegenen Shutter Isl&. Dort ist aus dem Ashecliffe Hospital, ein Krankenhaus für geisteskranke Schwerverbrecher, eine Mörderin spurlos verschwunden. Schnell ist Teddy klar, dass er keine Unterstützung von den Ärzten zu erwarten hat: Offenbar will man ihn auf falsche Fährten locken und als Schachfigur in einem teuflischen Spiel instrumentalisieren. Teddy setzt dennoch alles daran, das Geheimnis der Insel zu entschlüsseln.